一、概述

藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中、以及在制劑制備過(guò)程中使用或產(chǎn)生而又未能完全去除的有機溶劑。根據有機溶劑對人體及環(huán)境可能造成的危害的程度，ICH將有機溶劑分為避免使用、限制使用、低毒和毒性依據尚不足四種情況。因殘留溶劑會(huì )影響產(chǎn)品的安全性，故需對其進(jìn)行研究。

二、研究方法的建立及方法學(xué)驗證

在確定了需要進(jìn)行殘留量研究的溶劑后，需要通過(guò)方法學(xué)研究建立合理可行的檢測方法。目前，殘留溶劑的測定一般采用氣相色譜法（GC法），此法具有檢測靈敏度較高，選擇性較好的特點(diǎn)，且所需的樣品用量較少，基本可以滿(mǎn)足所有殘留溶劑測定的要求。采用GC（氣相）法時(shí)，需要結合藥物和所要檢測的溶劑的性質(zhì)，通過(guò)方法學(xué)研究確定合適的檢測條件。

1、研究方法的建立

1.1 色譜柱選擇

按照相似相溶的原理選擇色譜柱。毛細管柱有極性柱、非極性柱、弱極性柱和中等極性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂漬適宜固定液的填充柱。測定含氮的堿性有機溶劑時(shí)，由于普通氣相色譜儀的不銹鋼管路、進(jìn)樣器襯管等對有機胺等含氮的堿性化合物具有較強的吸附作用，致使其檢出的靈敏度降低。通常采用弱極性色譜柱或經(jīng)堿處理過(guò)的色譜柱分析含氮的堿性有機溶劑，如果采用胺分析專(zhuān)用柱進(jìn)行分析，則效果更好。

1.2 進(jìn)樣方法

GC法包括溶液直接進(jìn)樣和頂空進(jìn)樣兩種進(jìn)樣方法。通常情況下，沸點(diǎn)低的溶劑建議采用頂空進(jìn)樣法，沸點(diǎn)高的溶劑可以采用溶液直接進(jìn)樣法，當樣品本身對測定有影響時(shí)，也建議采用頂空進(jìn)樣法。

1.3 檢測器的選擇

一般選用FID檢測器，對含鹵素的有機溶劑如氯仿等，采用ECD檢測器可得到更高的靈敏度。通?？筛鶕幬锶軇┑臍埩羟闆r選擇合適的檢查方法。當需要檢查的有機溶劑數量不多，且極性差異較小時(shí)，可選擇毛細管色譜柱-頂空進(jìn)樣-等溫法。當需要檢查的有機溶劑數量較多，且極性、沸點(diǎn)差異較大時(shí)，可選擇毛細管色譜柱-頂空進(jìn)樣-程序升溫法；也可選擇填充柱或適宜極性的毛細管柱直接進(jìn)樣法。

2、方法學(xué)驗證

2.1系統適用性試驗

柱效：用被測物的色譜峰計算，填充柱法的理論板數應大于1000，毛細管色譜柱的理論板數應大于5000。

分離度：色譜圖中被測物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應大于1.5。

重復性：以?xún)葮朔y定時(shí)，對照品溶液連續進(jìn)樣5次，所得被測物與內標物峰面積之比的相對標準偏差 (RSD) 應不大于5%；以外標法測定時(shí)，所得被測物峰面積的相對標準偏差 (RSD) 應不大于10%。

2.2專(zhuān)屬性

對各種殘留溶劑定位和進(jìn)行混合溶劑的分離度試驗，分離度應大于1.5。同時(shí)空白溶劑對被測溶劑無(wú)干擾。

2.3線(xiàn)性

至少制備6個(gè)濃度（如定限，10%，20%，40%，60%，80%，100%，120%殘留溶劑限度水平），相關(guān)系數不小于0.99。

2.4檢測限和定量限

檢測限為信噪比3～5時(shí)相應濃度或注入儀器的量。定量測定時(shí)需驗證定量限，其限度為信噪比10～15時(shí)相應濃度或注入儀器的量。定量限應不高于殘留溶劑限度的50%。